“在利用人類細胞資源合成病毒蛋白方面，新冠病毒沒有朝著效率最高、機制最優(yōu)的方向演化，而是呈現(xiàn)‘去優(yōu)化’的演化趨勢。”6月25日，北京大學教授陸劍在接受科技日報記者采訪時介紹，這一結(jié)論來自其與中國醫(yī)學科學院錢朝暉課題組的合作研究，他們對900多萬條高質(zhì)量新冠病毒測序序列進行了分析。

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“新冠病毒和人體細胞在資源競爭上存在一個相互博弈過程，現(xiàn)在的變異株呈現(xiàn)出‘有節(jié)制’地利用人類細胞資源的趨勢。”陸劍介紹，相關研究結(jié)果已于日前發(fā)表在國際期刊《先進科學》上。

是什么抑制了奧密克戎復制效率

病毒的生存本質(zhì)是利用宿主細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成機器，組裝更多的病毒后代。按常理而言，病毒的演化應該讓組裝工作更高效、更順暢。

“對900多萬條新冠病毒的測序序列進行分析后，我們卻觀察到了一種密碼子使用‘去優(yōu)化’趨勢。”陸劍解釋，“去優(yōu)化”是病毒序列變了，在人體細胞內(nèi)合成蛋白反而越來越不順利了，就好像自己給自己挖了更多的坑，限制了病毒蛋白的合成速度。

為什么裝配的蛋白都一樣，速度卻越來越慢呢？“這是因為物種在密碼子使用方面有偏好性，翻譯同樣的蛋白，不同的密碼子效率不一樣。”陸劍說，幾乎每一種氨基酸都有一個以上密碼子，就像表達一個意思可以用不同的“同義詞”，人類細胞偏好的“同義詞”用得越多越優(yōu)化，合成蛋白速度就越快，反之就是去優(yōu)化。

團隊對奧密克戎中的BA.2.12.1、BA.4/5和XBB.1.5等分支的序列進行了分析，發(fā)現(xiàn)奧密克戎的優(yōu)化比例僅達到60%左右，遠遠低于大部分人類基因，因此，在利用人類核糖體合成蛋白時，奧密克戎家族無法“產(chǎn)能全開”，可能抑制了病毒的復制和傳播效率。

團隊還通過雙熒光素酶的實驗方法在體外評估了70對新冠病毒序列，結(jié)果顯示，新冠病毒偏好性密碼子傾向于增強蛋白表達效率，而非偏好性密碼子則降低蛋白表達效率，進一步證實了序列對于翻譯效率的影響。

新發(fā)現(xiàn)有助優(yōu)化新冠疫苗

以往認為基因序列的同義突變由于不改變蛋白序列，不會對細胞功能及生物體的適應性產(chǎn)生影響。但這項研究首次大規(guī)模揭示了新冠病毒同義突變對病毒蛋白質(zhì)表達效率的影響，也進一步證明同義突變能影響包括mRNA（信使核糖核酸）的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)翻譯效率及蛋白質(zhì)折疊等多個生物過程。

那么，新冠病毒為什么出現(xiàn)這樣的變化呢？“在人類細胞中有專門的蛋白家族能夠介導外來病毒基因序列中的堿基變化，我們認為正是人體內(nèi)的這個編輯系統(tǒng)（APOBEC家族介導的C>U編輯系統(tǒng)）通過改變病毒序列，引入非偏好性密碼子來降低病毒蛋白的翻譯效率，從而對抗病毒。”陸劍表示，疫情以來，新冠病毒致病性總體來說呈現(xiàn)減弱的趨勢，病毒密碼子去優(yōu)化在其中的重要性需要進一步研究。

“在新冠病毒疫苗序列設計時，要考慮到變異株密碼子去優(yōu)化這一特征, 掌握病毒序列演化規(guī)律，提高疫苗免疫效率。”陸劍說，無論是mRNA疫苗還是蛋白重組疫苗，均需要對序列進行優(yōu)化才能成為病毒的“高仿”。根據(jù)該研究揭示的規(guī)律，團隊提出新冠病毒疫苗優(yōu)化策略，目前正在開展實驗，證明優(yōu)化疫苗序列可有效降低疫苗的接種劑量。

此前有觀點認為，新冠病毒毒性越來越弱是主動適應人類的結(jié)果，新研究提示或許是新冠病毒與宿主細胞相互博弈的結(jié)果，無論是免疫屏障帶來的免疫壓力，還是細胞內(nèi)的自我保護機制，人類與病毒之間或許還存在很多未知的博弈。陸劍認為，對病毒序列的更深入分析，將挖掘出意想不到的答案。為此，團隊還在與合作者開展猴痘病毒等的演化研究。