5月10日，國際學術刊物《自然》發表了人類泛基因組參考序列的階段性成果，在與之相關的3篇論文當中，人類泛基因組參考聯盟提出了首個人類泛基因組參考草圖，以及兩個以這一參考圖為基礎的新遺傳學研究發現。

自20世紀末啟動以來，人類基因組測序一直是國際遺傳學界最關注的工程之一。人類基因組計劃中國項目負責人、中科院院士楊煥明曾說，人類基因組計劃之所以引人注目，首先源于人們對健康的需求。如果能夠解碼紛繁復雜的DNA序列，人類對于演化、醫療的理解將更上一層樓。人類基因組因此有了“生命天書”的稱號。

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2001年2月12日，國際人類基因組計劃首次公布人類基因組圖譜及初步分析結果；2003年4月15日，人類基因組序列草圖正式公布。在之后的20年中，人類基因組測序工作持續推進，并不斷取得階段性成果。其中一些意義比較重大的階段性成果，被人們稱為“里程碑”。

今年5月新發布的首個人類泛基因組參考草圖也是這樣的“里程碑”成果。深圳華大生命科學研究院副院長金鑫解讀說，這一成果的重大意義體現在“泛”字當中——這份“泛”草圖意味著空前的多樣性，比起原先的參考基因組序列，它具有更好的全球代表性。

生命科學的“登月計劃”只是起點

基因組測序是遺傳學界的一個重要研究方向，眾多科研團隊圍繞不同目標制訂了許多測序計劃，其中最核心的是國際人類基因組計劃，該計劃于2001年2月12日首次公布了人類基因組圖譜及初步分析結果。

人類基因組計劃是一項規模宏大的跨國科學工程，旨在測定組成人類染色體的30億個堿基對的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息的最終目的。

該計劃于1985年提出，來自美、英、法、德、日和中國六國的2000多名科學家共同參與了這一浩大工程，在測序技術尚且不發達的情況下，科學家歷時十余年發表了人類基因組工作草圖。

“可以說，人類參考基因組是生命科學領域最重要的‘基礎設施’之一，許多生物學和醫學領域的突破性研究都基于此產生。”金鑫說。

但是，這份“千呼萬喚始出來”的工作草圖依然缺失大量難以測定的片段，準確性也受限于時代條件。因此，在之后的20余年中，這份圖譜經歷了數次重大“升級”。

2003年4月15日，人類基因組序列草圖正式公布。2013年，參考基因組序列（GRCh38）正式發布。2022年4月，第一個完整的、無間隙的人類基因組序列問世，標志著人類“生命天書”首次被完整寫成。

人類基因組計劃與“曼哈頓原子彈計劃”和“阿波羅計劃”并稱為三大科學計劃，被譽為生命科學領域的“登月計劃”——人類基因組工作草圖的完成就像是人類初次登上月球，取得這一成就需要大量付出，但它依然只是科學探索的起點而非終點。

金鑫表示，人類參考基因組就像是大樹的主干，是一切后續研究的基礎，但它并不完美，依然存在局限性。科學家圍繞這一主干開展了許多“添枝加葉”的工作，泛基因組就是其中之一。

泛基因組樣本擴大

人類參考基因組是人類遺傳學中使用最廣泛的資源。但是，它目前的結構是20多人基因的合并單倍型的線性組合，其中，來自歐洲人種的單個個體提供了大部分序列。

盡管全世界人類的絕大多數遺傳物質都是相同的，只有少數基因決定了個體差異，但是相對單一的樣本意味著人們依然對這些創造差異的基因缺乏洞察，因此現有的人類參考基因組無法完全代表全球人類。

此外，由于人類基因當中存在結構變異和替代等位基因，人類參考基因組更加無法涵蓋人類物種的遺傳多樣性。金鑫把人類參考基因組的局限性歸納為兩方面，一是完整性不足，二是代表性不足。2022年，完整無間隙基因組序列的誕生很大程度上改善了完整性不足的問題，但是參考基因組的代表性仍未得到充分提高。

為了讓基因測序具有全球代表性，人類泛基因組參考聯盟應運而生，這個組織的宗旨是構建高質量的人類參考基因組。目前，人類泛基因組參考聯盟的目標是以350人的樣本為基礎，創建一個質量高、完整度高、準確度高的基因組，這350人來自世界各地，可以代表人類95%以上的遺傳多樣性。

今年5月發布的新研究進展就是這一計劃的階段性成果。目前，研究者組合了47個個體的遺傳物質，為原有的參考人類基因組（GRCh38）添加了1.19億堿基對和1115個基因重復。

“相對于主要基于歐洲人種遺傳物質建立的參考基因組，泛基因組把樣本擴大到了來自世界各地的人類個體，具有更好的全球代表性。對于歐美白人以外的廣大人群，這項工作的意義舉足輕重。”金鑫說。

將更好為人類健康服務

相比人類參考基因組，5月新發布的泛基因組檢測到結構變異的數量增加了104%，相對之前翻了一番，這一數字不僅代表著龐大的數量，還意味著拯救更多生命的可能性。此外，目前的成果還只是人類泛基因組研究的一個階段性收獲，如前文所述，研究目標是對350人的遺傳物質進行測序，但截至目前僅完成了47人。

2010年，6歲的美國男孩尼古拉斯·沃爾克成為世界上第一個被基因測序技術拯救的兒童。這個男孩患上了嚴重的腸道感染病，經歷了約百次手術但病因依然無法確定。最終，醫生們通過基因測序，發現沃爾克的疾病來自一個罕見的基因突變。在此基礎上，沃爾克接受了臍帶血細胞移植后終于痊愈。

除了沃爾克，世界上還有多例被基因技術治愈的病例，人類參考基因組是這些病人得到準確診斷的重要基礎之一。泛基因組測量出來的結構變異不僅使人們對人類基因組遺傳多樣性的理解更加完整，還讓更多患者得到了診斷和治療的可能性。

來自美國加利福尼亞大學圣迭戈分校的研究者指出，基于這些成果，人們將更容易確定促成生理特征或臨床特征變異的遺傳因素，并在此基礎上造福更多人。

“人類泛基因組的研究進展有助于促進全球醫療公平。泛基因組吸納了更多不發達地區人類個體的樣本，這意味著它比參考基因組更適用于研究和輔助應對這些人群的疾病。”金鑫說。

金鑫還強調，泛基因組研究能實現不同人群的遺傳信息對照，這會讓所有參與計劃的人群都從中受益。

金鑫所在的深圳華大生命科學研究院曾與多國科學家共同發起國際千人基因組計劃，這一計劃與泛基因組計劃類似，目標都是在參考基因組的基礎上創建一個全球代表性更好的人類基因組圖譜。

“中國是個有14億人口的大國，中國人的遺傳多樣性十分豐富。中國學者同樣致力于建立代表性更強、更多樣化的基因組，為我國乃至世界的基因研究與醫療公平作出貢獻。目前我國科學界已有不少相關成果發表，預計近期還會有一系列重要成果問世。”金鑫透露。